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生命科学学院与附属第三医院合作发现细菌血清抗性机制与调控方法


稿件来源:生命科学学院 | 作者:生命科学学院 | 编辑:许佳、郝俊 | 发布日期:2019-10-01 | 阅读次数:


        补体是宿主非特异性免疫的重要组成部分,在清除入侵病原菌中起到关键作用。然而,许多病原菌可抵抗补体的杀菌作用,称为血清抗性。血清抗性菌往往具有耐药性,故可同时逃避宿主血清补体和抗生素的双重杀菌作用,引起难以控制的感染。虽然发现血清抗性已有100余年历史,但如何有效控制血清抗性病原菌尚不明朗。

        我校生命科学学院彭宣宪和李惠教授课题组、彭博教授课题组,与附属第三医院张天托教授课题组、陈壮桂教授课题组等合作,发现细菌血清抗性机制与调控方法,研究结果新近发表于Nature Communications (Nature Communications,2019; 10:3325)。

 

甘氨酸促进补体杀菌作用的分子机制

 

        课题组基于前期在逆转细菌耐药性的研究中所创建的重编代谢组学理论和应用(Cell Metabolism, 2015, 21, 249–261; Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115, E1578-E1587),发现血清抗性菌最重要的代谢特征为甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢通路显著下调,采用外源甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸重编细菌代谢组,可以大大提高对血清补体的敏感性,同时也可以提高对抗生素的敏感性。其主要机制为外源甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸促进三羧酸循环中α-酮戊二酸的积累,以抑制ATP合酶;同时高浓度甘氨酸抑制嘌呤通路合成ATP; 使ATP合成的两条主要途径同时受到抑制,导致ATP生成下降;进而下调cAMP/CRP复合物,上调细菌外膜补体结合蛋白HtrE, NfrA和YhcD表达。高浓度的甘氨酸还可以增加质子动力势,促进血清补体与补体结合蛋白的结合,逆转血清抗性,实现血清补体高效杀菌(如上图所示)。甘氨酸促进补体杀菌在人血清、小鼠血清、猪血清、鱼血浆和对虾血浆均获得相似结果,在BALB/c小鼠和Rag1-/-(无T- 和B- 细胞免疫)细胞缺陷小鼠体内也得到证实,为控制人类和动物养殖病原菌感染提供了新的思路。

        该研究不仅在解决百年难题上取得突破性进展,且在机制上有两个新发现:一是发现一条新的能量代谢调节通路,二是发现代谢物可以优于基因调控来主导物质代谢流向。

        该研究主要在蓝色粮仓科技创新重点专项(2018YFD0900501/4)和基金委(U1701235, 31822058, 31770045, 41276145)的资助下完成。我校生命科学学院为第一作者单位;生命科学学院特聘副研究员程志学、2014届博士毕业生郭昌,附属第三医院陈壮桂教授为共同第一作者;生命科学学院彭宣宪、彭博、李惠教授,附属第三医院张天托教授为共同通讯作者。

 

         论文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-019-11129-5 

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