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生命科学学院张锐教授团队揭示RNA编辑核心蛋白ADAR全转录组RNA底物特征


稿件来源:生命科学学院 | 作者:生命科学学院 | 编辑:许佳、郝俊 | 发布日期:2020-04-01 | 阅读次数:


        细胞内存在着多种功能重要的双链RNA结合蛋白,其中ADAR蛋白家族能结合到特定RNA的双链区域,并催化A碱基发生脱氨基反应生成I碱基,导致A-to-I RNA编辑。在哺乳动物细胞中,ADAR蛋白家族含有三个成员:ADAR1、ADAR2及ADAR3,它们在多器官发育、大脑功能中发挥重要的功能。最近的研究表明ADAR1介导的非编码区域RNA编辑可用于标记“自我”和“非我”RNA,在先天免疫系统中起了重要的负调控作用。由于RNA编辑的负调控效应,抑制ADAR1的编辑活性可以极大地促进肿瘤免疫疗法的效果,因此ADAR1可以作为肿瘤免疫疗法的重要靶标。

        此外,ADAR蛋白可以用来进行定点RNA编辑。相比于DNA编辑,定点RNA编辑具有可控和可逆性,不影响基因组稳定性,并且可以只导入RNA而非蛋白,不会诱导免疫反应,在临床上具有一系列优势。目前已有多个研究利用特定的向导RNA招募ADAR蛋白进行定点RNA编辑,但是这一领域最大的问题之一是RNA编辑效率低。揭示内源ADAR如何有效的识别和编辑底物可以用于指导和优化RNA靶向编辑系统。

 

ADAR蛋白结合和编辑RNA双链区域示意图

 

        近日,我校生命科学学院张锐教授研究团队开发了一个高效的捕获RNA结合蛋白双链RNA底物的建库测序技术(irCLASH)以及后续的一整套生物信息学分析方法;首次在转录组水平上系统地绘制了人类ADAR蛋白的内源双链RNA底物图谱;揭示了决定ADAR结合效率和编辑效率的底物特征和ADAR结合长双链RNA的体内模型。

        该研究利用irCLASH技术系统构建和分析了人类ADAR1、ADAR2及ADAR3的双链RNA底物图谱,发现与之前根据计算推导的研究设想不同,ADAR具有大量的、长距离的双链RNA底物。该研究发现不完全互补配对的底物与ADAR蛋白也有很好的亲和度,特别是ADAR2家族成员。研究还进一步揭示了决定ADAR结合效率和编辑效率的底物特征。irCLASH测序技术及后续的整套生物信息学分析方法的开发为研究双链RNA结合蛋白的内源底物提供了新的工具。同时,该研究揭示的ADAR与底物相互作用及催化特性为研究人员开发高效的RNA编辑工具提供了资源宝库及改进方向。

        该项工作 (irCLASH reveals RNA substrates recognized by human ADARs) 于3月23日发表在《自然-结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志,中山大学生命科学学院特聘副研究员宋玉龙博士及博士生杨文兵为该论文的并列第一作者,张锐教授为通讯作者。上述研究工作获得国家重点研发计划、广东省重大科技专项、珠江人才计划创新创业团队和国家自然科学基金委等资金资助。

 

        论文链接:https://www.nature.com/articles/s41594-020-0398-4

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