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肿瘤防治中心贝锦新研究员研究团队发现新的鼻咽癌预后分子标记物


稿件来源:肿瘤防治中心 | 作者:肿瘤防治中心 | 编辑:许佳、郝俊 | 发布日期:2020-04-03 | 阅读次数:


        我校肿瘤防治中心贝锦新研究员联合国际研究团队,率先完成了首个大规模鼻咽癌患者生存相关的遗传学研究,涉及来自中国南方和新加坡等地多个队列的5553例患者,发现RPA1基因变异与鼻咽癌患者总体生存期长短相关,进一步研究RPA1生物学功能,说明其可作为鼻咽癌预后分子标志物和放射治疗增敏的潜在靶标。

 

贝锦新研究员研究团队

 

        该原创性研究成果于3月20日在线刊登于国际知名期刊Advanced Science,题目为“遗传变异与鼻咽癌生存期:多队列的外显子组水平关联分析”。我校肿瘤防治中心郭允苗(博士后)、陈杰荣(博士生)、冯燕纯(博士生),新加坡国立癌症中心Melvin Chua博士,我校中山医学院曾燕妮博士为共同第一作者;我校肿瘤防治中心贝锦新研究员、曾益新院士、麦海强教授和新加坡基因组研究所刘建军教授为论文共同通讯作者。

        鼻咽癌是来源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤,好发于中国南方、东南亚和北非等地区,尤其在广东地区其发病率最高,亦有“广东瘤”之称。近年来随着放疗技术的不断改进和放化疗结合治疗方案的广泛使用,鼻咽癌患者的总体生存率得以大幅提高。目前鼻咽癌治疗方案的制定仍依赖于传统TNM分期系统,但同一临床分期患者治疗效果存在差异,说明该分期系统存在局限性;并且,肿瘤复发和转移仍是导致治疗失败、限制鼻咽癌患者生存率进一步提高的主要原因。因此,鉴定有效的预后预测分子标记物对于指导制定临床治疗方案,从而实现对患者的精准治疗具有重要的意义。

        该研究充分利用我校肿瘤防治中心在国内外鼻咽癌诊治方面的优势基础,总共纳入了自2003年至2015年就诊于我校肿瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者,并联合自2008年至2018年就诊于新加坡国立癌症中心的545例鼻咽癌患者,具有研究队列规模大、时间跨度长等优势特点。2012年起,利用芯片技术获得全外显子范围的遗传学信息,通过关联分析和两阶段多个独立人群样本相互验证,发现位于17号染色体上RPA1基因3′-UTR区域的单核苷酸多态性(SNP)位点rs1131636与鼻咽癌患者总生存时长呈显著关联,携带风险等位基因的患者其死亡风险增加了33%(见下图)。

 

RPA1遗传变异影响鼻咽癌患者预后的作用机制

 

        功能学研究发现,位于RPA1基因3′-UTR区域的rs1131636位点对RPA1基因的表达起重要的调控作用。体外细胞模型实验结果表明,RPA1表达上调能够促进鼻咽癌细胞的增殖、侵袭和转移并且提高其对放疗的抵抗性;动物实验结果也证实了RPA1表达上调能够提高鼻咽癌细胞在小鼠体内的成瘤能力;在复发患者肿瘤中,RPA1表达水平显著增加,提示RPA1在鼻咽癌的进展过程中发挥着重要的作用。进一步研究发现,该rs1131636位点等位基因C提高与miR-1253结合能力,抑制其上游基因RPA1的正常翻译,降低RPA1蛋白水平。这些结果提示,相比于rs1131636-CT和-TT基因型,携带-CC基因型患者肿瘤在miR-1253作用下,RPA1表达水平下降,放射射线敏感性提高,肿瘤恶性程度降低,预后情况良好。

        该项研究成果首次发现RPA1基因可作为新的鼻咽癌预后预测分子标记物,同时RPA1是潜在的放疗增敏剂和靶向药物作用靶点,为后续开展疾病的精准治疗和药物研发提供了坚实的理论基础,有望最终提高鼻咽癌患者的治疗效果和远期生存率。

 

        论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201903727

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