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中山医学院李勃兴教授团队与纽约大学Richard W. Tsien团队合作研究成果在Cell杂志发表


稿件来源:中山医学院 | 作者:中山医学院 | 编辑:谈荣钰、郝俊 | 发布日期:2020-06-22 | 阅读次数:


        神经系统的稳态可塑性是指当神经元突触传递或兴奋性持续改变时,细胞会代偿性诱导突触传递或兴奋性向与原有变化相反的方向调整,从而使得突触传递或兴奋性维持在相对稳定的水平,以保证神经元和神经环路正常信息传递。神经系统稳态可塑性参与调控多种重要生理功能,如在觉醒-睡眠周期中,神经元放电出现持续性改变,其可通过稳态可塑性调控突触的结构和功能。稳态可塑性异常也与自闭症等神经/精神疾病相关,稳态可塑性在自闭症小鼠模型中存在异常,被认为是自闭症产生的分子机制之一。

        自上世纪90年代Gina Turrigiano和Eve Marder等提出稳态可塑性概念以来,针对突触传递稳态方面的研究已取得较大进展,但有关兴奋性稳态的研究一直未有突破。

        近日,我校中山医学院李勃兴教授团队与纽约大学Richard W. Tsien教授团队合作发现了兴奋性稳态调控的分子机制。课题组使用钠通道阻断剂(TTX)阻断动作电位以模拟神经元兴奋性的长期降低。在TTX撤除后,动作电位的持续时间显著延长,神经元兴奋性代偿性增加,提示神经元出现了兴奋性稳态调控现象。机制研究发现,上述兴奋性稳态调控是由于Nova-2介导的钾通道(BK通道)mRNA选择性剪切降低所致。

 

图1. 调控神经元兴奋性稳态的信号通路示意图

 

        值得注意的是,该研究发现长时间TTX处理神经元时,虽然神经元胞体不会产生动作电位,但是神经元突触却产生了明显去极化,足以激活突触部位的L-型钙通道。后者通过其下游的钙调蛋白激酶(βCaMKK和CaMKIV)将信息传递入细胞核,引起Nova-2磷酸化并向核外迁移,导致其介导的BK通道mRNA选择性剪切下降(图1)。

 

图2. 稳态反馈环路

 

        上述研究为近30年前提出的“稳态反馈环路”假说提供了完整证据(图2)。考虑到该信号通路中多个分子(AMPA受体、L-型钙通道、钙调蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道)与自闭症、精神分裂症、抑郁症等神经/精神疾病密切相关,提示该通路的异常可能是上述疾病发生的重要机制。

        上述创新性工作最近被Cell杂志接受并已在线发表“Neuronal inactivity co-opts LTP machinery to drive potassium channel splicing and homeostatic spike widening”,中山医学院李勃兴教授和纽约大学Richard W. Tsien教授为共同通讯作者,中山医学院黄潋滟教授、孙逸仙纪念医院助理研究员罗争意博士、2018级博士研究生魏川川同学和2018级硕士研究生游思坤同学对该研究具有重要贡献。该研究得到国家及广东省多项科研经费资助。

       

        论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.013 

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