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肿瘤防治中心高嵩课题组和生科院谢伟教授课题组合作在真核生物的翻译调控机制研究方面取得突破


稿件来源:肿瘤防治中心 生命科学学院 | 作者:肿瘤防治中心 生命科学学院 | 编辑:郝俊 | 发布日期:2018-04-24 | 阅读次数:


        3月21日,我校附属肿瘤医院高嵩研究员课题组和生科院谢伟教授课题组合作报道了Schlafen(SLFN)蛋白家族被发现20年以来的第一个晶体结构,证实SLFN是一个新型的核酸内切酶家族,通过破坏蛋白翻译机器调控真核生物的翻译进程,能够有效控制HIV病毒的复制和包装。课题组人员还提出了对真核生物在应激状态下翻译调控机制的见解,并进一步阐明了SLFN家族可能的抗肿瘤机制,为SLFN的临床应用奠定了基础。该研究发表在著名学术期刊Nature Communications上,高嵩研究员和谢伟教授为论文的共同通讯作者,我校肿瘤防治中心2013级直博生杨金玉和生科院2015级博士生邓翔宇为论文的共同第一作者。中山大学中山医学院、南方科技大学、德国马科斯•德尔布吕克分子医学中心等国内外研究单位参与了该项研究。
        细胞在受到外界不良环境刺激(包括饥饿、氧化压力、肿瘤胁迫和病毒感染等)时,通过酶切细胞内的tRNA/rRNA调控翻译过程来控制细胞代谢是保守又高效的关键策略,可以帮助细胞快速释放压力以度过难关。病毒和肿瘤往往是细胞最难以招架的刺激性因素,对人类的健康造成严重威胁。然而,在包括人类在内的高等真核生物中,参与应激反应的关键tRNA/rRNA降解酶仍有待确定。作为干扰素诱导表达基因,SLFN参与多种重要的生命活动过程,如:细胞分化、免疫应答调节、肿瘤控制和病毒抑制等。然而,SLFN家族成员的详细结构特征和功能机制仍不明确,大大限制了其临床应用。
 


SLFN13-N的结构和作用机制模型


        SLFN是一个功能多样的多成员蛋白家族,所有成员均含有一个保守且独特的N端结构域,与其它已知蛋白的序列相似性有限,SLFN13是SLFN家族的成员之一。课题组解析了SLFN13的N端结构域(SLFN13-N)的三维晶体结构,揭示了其独特的U型枕样的类二聚体折叠,可分为N端部分(N-lobe),C端部分(C-lobe)和中间连桥部分(bridge domain,BD)。SLFN13-N的U型凹槽可以识别tRNA/rRNA分子碱基配对的RNA结构,由三个酸性氨基酸组成的催化三联体执行酶切。体外酶切实验发现SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt,即tRNA 3’接收臂的末端,这是真核生物中第一个被鉴定可以在该位置酶切的核酸内切酶。过表达后细胞质定位的SLFN13可以酶切细胞内的成熟的tRNA和rRNA,破坏蛋白质翻译机器,进而抑制细胞中的蛋白合成,降低细胞代谢水平。SLFN13还展现了酶活依赖的多阶段多层次的高效HIV病毒监管方式。因此,课题组将SLFN13命名为RNA酶S13。同时,研究人员提出了对真核生物翻译机制调控的见解,认为SLFN对肿瘤细胞增殖的抑制很可能是通过破坏细胞内蛋白翻译机器或调控其它关键核酸底物的活性进而调控细胞代谢水平来实现。
        这项研究成果为SLFN家族的后续研究和应用奠定了基础,并为开发相关的病毒抑制手段和肿瘤防治策略提供了新思路。

        论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-03544-x

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