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化学学院毛宗万教授团队研究新进展发表于Nature Communications


稿件来源:化学学院 | 作者:化学学院 | 编辑:郝俊 | 发布日期:2018-10-11 | 阅读次数:


        富含鸟嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四链体二级结构。研究表明,G-四链体参与了一些关键的生物过程、各种人类遗传疾病和癌症。近年来,DNA G-四链体已经成为抗癌药物开发的新靶点。除此之外,G-四链体结构应用于纳米技术和组装化学等领域。在分子水平上获得G-四链体DNA与其靶向小分子相互作用的结合细节对其分子机制与功能调控的研究非常重要,同时能指导基于结构的合理小分子药物设计。结构决定功能,生命科学从宏观到微观,即从器官、组织、细胞、细胞器到生物大分子等分子层面,其研究内容无不涉及到结构和功能的关系。研究生物大分子结构主要有三种方法:X射线晶体学、多维核磁共振(NMR)和冷冻电镜。X射线晶体学方法成熟,分辨率高,但是高质量的晶体获得困难。冷冻电镜可以在保持生物样品的活性状态下获得大分子结构,但小分子量体系分辨率较低,且无法对生物分子的动态行为进行分析。核磁共振不需要结晶,可以得到小分子量体系的天然状态下的三维结构,也能对样品进行动态分析,特别适用于研究小分子药物与DNA之间的动态结合和结构解析。
 


Pt-tripod与人体端粒G-四链体Tel26的动态结合,Pt-tripod逐步诱导Tel26形成
1:1与4:2 Pt-tripod-Tel26的复合物结构

 
        我校化学学院毛宗万教授研究团队设计合成了一个具有光敏性的三苯胺桥联的三脚架型铂配合物Pt-tripod,在体外和体内都表现出高潜力的DNA靶向光动力治疗抗肿瘤效果。机制研究表明,通过光照,Pt-tripod可以诱导细胞产生ROS并快速损伤DNA,也包括G-四链体DNA(Chem. Eur. J, 2017, 23: 16442–16446.)。在前期研究的基础之上,毛宗万教授研究团队在铂配合物Pt-tripod与G-四链体的NMR结构解析上取得了突破性进展。实验研究发现,Pt-tripod能特异性靶向混合I型人体端粒G-四链体DNA,并能显著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod与人体端粒G-四链体DNA序列Tel26的动态结合。NMR实验表明,Pt-tripod可以逐渐诱导人体端粒G-四链体Tel26形成多个“Pt-tripod-Tel26”复合物,包括单体、二聚和多聚G-四链体与Pt-tripod的复合物。研究团队确定了其中两个复合物的NMR结构,分别是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26复合物结构。铂配合物与G-四链体复合物的结构信息为设计合成特异性靶向混合型人体端粒G-四链体的铂合物提供了结构基础,同时对研究G-四链体DNA与小分子的动态结合以及小分子诱导多聚体G-四链体高级结构的形成具有指导性意义。
        该研究成果发表在国际知名学术刊物Nature Communications(Wenting Liu, Yi-Fang Zhong, Liu-Yi Liu, Chu-Tong Shen, Wenjuan Zeng, Fuyi Wang, Danzhou Yang and Zong-Wan Mao. Solution structures of multiple G-quadruplex complexes induced by a platinum(II)-based tripod reveal dynamic binding. Nat. Commun, 2018, 9: 3496. | DOI: 10.1038/s41467-018-05810-4)。论文第一作者刘文婷博士于2018年毕业于中山大学化学学院,目前是中山大学化学学院博士后。
        上述研究工作得到了国家自然科学基金、“973”计划项目、教育部“创新团队发展计划”、广东省自然科学基金等项目的资助和大力支持。

        论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-05810-4

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